近日，山東師范大學生命科學學院王翊潔教授和陳顏教授課題組在國際期刊PNAS（Proc Natl Acad Sci U S A）發表題為“The CYLD-PARP1 feedback loop regulates DNA damage repair and chemosensitivity in breast cancer cells”的研究論文，揭示了去泛素化酶CYLD在DNA損傷修復中的新功能及其作用機制。

基因組不穩定性和突變是癌癥的重要特征之一。在腫瘤細胞快速增殖的過程中，它們需應對復制壓力和外界環境引發的DNA損傷等對基因組穩定性的挑戰，因此，高度依賴DNA損傷修復系統來維持存活。多聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP1）是參與DMA損傷修復的關鍵蛋白，它在損傷發生后迅速被招募至受損位點，參與調控包括堿基切除修復（BER）在內的多條修復通路。PARP抑制劑已被證明在BRCA突變的乳腺癌、卵巢癌等癌癥中具有良好的治療效果。但是，如何將PARP抑制劑的適用范圍拓展至BRCA野生型的癌癥，仍然是當前研究的一個重要方向。在該研究中，團隊成員通過去泛素化酶文庫篩選發現CYLD能夠與PARP1相互作用，并進一步揭示CYLD通過去泛素化PARP1抑制其活性；另一方面，PARP1則能夠介導CYLD發生PARylation修飾，促進CYLD往損傷位點的募集并增強其去泛素化酶活性。這一相互作用抑制了BER修復通路，導致基因組不穩定，從而增強了BRCA野生型乳腺癌細胞對PARP抑制劑Olaparib的敏感性。該研究深入揭示了PARP1活性的調控機制，為乳腺癌治療提供了新的潛在策略，并為拓展PARP抑制劑的應用范圍奠定了理論基礎。

山東師范大學博士研究生鄭苗苗為該論文的第一作者，王翊潔教授和陳顏教授為共同通訊作者。該研究得到了國家自然科學基金、山東省優秀青年科學基金（海外）和泰山學者青年專家項目的資助。